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De los insectos a las drogas


Un nuevo estudio dirigido por el profesor Shoumo Bhattacharya ha decodificado la estructura de proteínas únicas que se encuentran en la saliva de la garrapata y ha creado otras nuevas que no se encuentran en la naturaleza, allanando el camino para una nueva generación de fármacos antiinflamatorios «navaja suiza», con extensiones personalizadas. Para bloquear diferentes vías inflamatorias.


por el Dr. Charvy Narain, Oxford Science Blog


La investigación previa realizada por el profesor Bhattacharya subraya que la saliva de la garrapata puede ser una mina de oro farmacológica, lo que podría generar muchos medicamentos nuevos que podrían tratar trastornos que van desde enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales hasta artritis.

Este trabajo anterior identificó un grupo de proteínas de la saliva de la garrapata llamadas evasinas, que se unen y neutralizan las quimiocinas, un grupo de sustancias químicas clave para causar inflamación en el cuerpo.

Ahora los investigadores han desarrollado el truco estructural que permite que las garrapatas de garrapatas bloqueen una vía compleja que tenga múltiples rutas hacia la misma respuesta. Lo que es más, ahora pueden manipular esta estructura para crear nuevas proteínas a medida basadas en evasins de garrapatas.

Pero ¿por qué las garrapatas?

«Las garrapatas han existido desde antes de la época de los dinosaurios, y tienen unos pocos millones de años para desarrollar formas de morder y alimentar a los animales sin desencadenar su cascada inflamatoria», dice el profesor Bhattacharya. «Si caminas por un campo infectado por garrapatas y te muerde una garrapata, es poco probable que lo notes».

Una vez adheridas a un animal, las garrapatas pueden alimentarse durante 8-10 días, bloqueando con éxito el dolor, la coagulación y la respuesta inflamatoria normal del cuerpo a la lesión.

Esta inflamación es parte de la respuesta inmunitaria estándar del cuerpo: cuando los tejidos se dañan, por ejemplo, por una infección, envían señales de socorro, en forma de proteínas de quimioquinas . Los glóbulos blancos responden a estas señales y aparecen en el lugar de la infección o lesión, para limpiar los tejidos dañados y combatir cualquier infección.

Va rogue

«Este proceso suele ser útil, pero a veces, los glóbulos blancos básicamente pierden la trama y causan más daño», dice el profesor Bhattacharya.

Esta inflamación fuera de control, que causa daños, es un factor clave en muchas enfermedades, incluidas las secuelas de un ataque cardíaco, miocarditis (donde el músculo cardíaco se inflama, lo que resulta en muerte cardíaca repentina en adultos jóvenes que de otra manera están sanos), accidentes cerebrovasculares, artritis, psoriasis. Inflamación tumoral, y enfermedad inflamatoria intestinal.

Así que los investigadores han estado buscando formas de bloquear la inflamación, como una forma de tratar estas enfermedades o al menos reducir la gravedad de los síntomas dolorosos en los pacientes.

Esto resulta ser un problema más difícil de lo que parece, porque la vía inflamatoria tiene múltiples vías redundantes, y el bloqueo de uno o incluso varios receptores tiene poco efecto.

El profesor Bhattacharya dice: «La vía de las quimiocinas evolucionó como una forma de combatir infecciones y patógenos extraños, por lo que ha evolucionado para ser muy difícil de derribar».

«La complejidad de la red es difícil de comunicar: hay 47 quimiocinas diferentes, que se unen a 19 recepciones diferentes, y hay más de 24 tipos diferentes de glóbulos blancos. No hay un solo medicamento disponible que bloquee la red de quimiocinas».

Cambio de enfoque de investigación

El Profesor Bhattacharya es el Profesor de Medicina Cardiovascular de la Fundación Británica del Corazón en el Departamento de Medicina de Radcliffe; su principal interés de investigación radica en la investigación cardiovascular, donde la inflamación maligna como la miocarditis estaba demostrando ser un problema desconcertante.

«Pero no hay medicamentos efectivos contra la quimioquina en la clínica». Dice el profesor Bhattacharya. «Lo que sabíamos es que el bloqueo de un solo receptor o quimioquina en la compleja red de quimioquinas tiene un efecto mínimo».

La idea de estudiar las garrapatas surgió de una búsqueda en Google que resaltaba las habilidades de la garrapata para evadir la respuesta inflamatoria, algo que los principales investigadores del mundo no han podido recrear de forma independiente en el laboratorio. Ayudado por los premios de preparación de la bomba del Departamento de Medicina de Radcliffe, cuyo objetivo es fomentar nuevas ideas, el Profesor Bhattacharya reutilizó las habilidades de su laboratorio para identificar algunas de las 1.500 a 3.000 proteínas que se encuentran en la saliva de una garrapata que bloquearían las quimiocinas.

El resultado de este trabajo fue el descubrimiento de 40 proteínas de unión a quimiocinas que podrían hacer lo que ningún otro medicamento anti-quimiocina puede hacer: eliminar toda la red proinflamatoria de quimiocinas.

Estudiar la mina de oro farmacológica en la saliva de la garrapata es ahora el foco principal del laboratorio del profesor Bhattacharya, y su equipo ha desarrollado un nuevo método para encontrar y aislar nuevas proteínas de la garrapata.

La Dra. Angela Lee, la primera autora del último estudio del grupo, explica: «Sintetizamos químicamente los genes de la garrapata y los insertamos en las células de la levadura para crear una» biblioteca «de proteínas de la garrapata. Las células de la levadura ahora muestran péptidos de la garrapata en su superficie , y luego los ‘cebamos’: mezclamos la levadura con una quimiocina fluorescente, y las células de levadura que toman el cebo de quimiocina ahora brillan. Luego podemos extraer la levadura resplandeciente, descubrir la secuencia de ADN de las nuevas evasinas y cultivar grandes cantidades de estas nuevas evasinas en células renales en una placa de Petri «.

Utilizando este método, el equipo de investigación ha clonado más de 40 nuevos genes de evasina de garrapatas en los últimos dos años y ha encontrado dos tipos distintos de evasinas de garrapatas que bloquean los dos grupos principales de quimiocinas.

Estructura unica

Pero, ¿cómo se unen las evasinas de garrapata a tantas quimiocinas diferentes a la vez? Esta es la pregunta que abordó el último estudio del grupo, ya que decodifica la estructura de las nuevas líneas de garrapatas que se unen al grupo de quimiocinas CXC. La Dra. Angela Lee dice: «Encontramos que la evasina EVA3 tiene una estructura ‘anudada’, con cada bucle del nudo creando una superficie que puede unir una quimiocina diferente. Así es como las garas de garrapata pueden unirse a tantas quimiocinas diferentes».

El equipo también fue un paso más allá, al trasplantar los bucles de un tipo de garrapata evasina a otro tipo, para crear una nueva proteína híbrida con propiedades de ambos tipos. La esperanza es que estas proteínas personalizadas puedan usarse para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias, desde enfermedades del corazón hasta artritis y enfermedades inflamatorias del intestino.

«Todavía estamos muy lejos de que los medicamentos basados ​​en sus proteínas de garrapatas lleguen a los pacientes», dice el profesor Bhattacharya, que actualmente trabaja con la Oxford University Innovation para desarrollar aún más la investigación. «Pero las garrapatas han estado 300 millones de años en el haciendo, y esperamos obtener medicamentos basados ​​en evasins en clínicas más rápido que eso «.


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