Los canales de iones del sistema nervioso se encuentran entre los objetivos más importantes de los insecticidas. Comprender la estructura de los canales es clave para la identificación de nuevos sitios de unión específicos de especies de agroquímicos.
por Max Planck Society
Investigadores del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular en Dortmund, Alemania, unieron fuerzas con la empresa de fabricación de proteínas Cube Biotech y la división Crop Science de Bayer para revelar la estructura y función de un canal de iones de potasio de las moscas de la fruta. Sus conocimientos recién obtenidos revelan las diferencias entre los canales humanos y de insectos, explican cómo los compuestos conocidos afectan el canal y proponen nuevos sitios objetivo para los medicamentos. La investigación podría ayudar a los fabricantes de pesticidas a diseñar nuevos medicamentos aptos para matar específicamente insectos plaga y parásitos sin afectar a otros animales como abejas y mamíferos.
Los canales de potasio de Slowpoke en Drosophila, la mosca común de la fruta, son proteínas enormes y complejas que se encuentran dentro de la membrana celular y transportan selectiva y rápidamente iones de potasio vitales a través de ella. Se encuentran en todos los animales y son responsables de realizar diversas tareas, sobre todo en el cerebro y en las células musculares. Los roles esenciales de los canales de potasio significan la importancia de apuntar a Slowpoke con insecticidas recientemente desarrollados.con el fin de ayudar a superar el problema global relativo a la disminución de la eficiencia debido a la creciente resistencia a los pesticidas. Sin embargo, siempre existe el riesgo de no apuntar correctamente. “Idealmente, desea que los insecticidas sean realmente específicos para el insecto plaga, evitando los medicamentos que son tóxicos para los humanos u otros animales, como pájaros, roedores e insectos beneficiosos como las abejas”, dice Stefan Raunser, director del Instituto Max Planck de Fisiología molecular en Dortmund y autor principal del estudio.
Para diseñar medicamentos específicos para insectos plaga, los científicos necesitan estructuras de alta resolución de los canales iónicos. Raunser y sus colegas utilizaron microscopía crioelectrónica (crio-EM) para obtener las estructuras de la proteína en los estados abierto y cerrado y las compararon con estructuras de las proteínas humanas que ya se conocen. “La diferencia entre los canales humanos e insectos es realmente pequeña, pero encontramos regiones de proteínas que son específicas de los insectos”, dice Raunser.
Mapa detallado del canal de potasio para el descubrimiento de fármacos
Un sitio específico del canal, llamado bolsillo RCK2, tiene aminoácidos.que difieren entre Drosophila y humanos. Está ubicado en el anillo de compuerta en la parte inferior del canal. El anillo de activación se encuentra dentro de la célula, recoge iones de calcio cuando abundan y da inicio a una cascada de reordenamientos que abren la cavidad central para que pasen los iones de potasio. El bolsillo RCK2 cambia de forma a medida que cambia entre los estados cerrado y abierto. Por lo tanto, es un objetivo potencialmente perfecto para que pequeñas moléculas bloqueen el canal en cualquier estado. Los científicos también identificaron otros sitios objetivo de fármacos menos específicos de insectos. Entre ellos, el bolsillo S6 aparece en estado cerrado y podría usarse para bloquear el canal. “Estamos proporcionando a los científicos farmacéuticos un mapa detallado del canal de potasio, que pueden utilizar para fabricar mejores insecticidas altamente selectivos”, concluye Raunser.
Además, los investigadores también resolvieron problemas de las estructuras crio-EM del canal con dos compuestos conocidos, verruculógeno y emodepsida. La neurotoxina fúngica verruculógena es una pequeña molécula que encaja perfectamente en el bolsillo S6, cerca de la cavidad central. Verruculogen mantiene el canal estrecho, bloqueándolo en el estado cerrado. Otro compuesto, emodepside, un fármaco que se usa contra los gusanos gastrointestinales en perros y gatos, también se une cerca del bolsillo S6. Sin embargo, actúa de manera diferente, como un filtro de paso adicional, lo que dificulta que el potasio atraviese el canal de manera óptima. “Es importante comprender cómo estos ligandos pueden manipular el canal”, dice Raunser.
