Según la famosa cita del fundador de la toxicología, Paracelso, “todo es veneno y todo es medicina”, y esto se aplica plenamente a las plantas que contienen pirotoxinas. Los investigadores modernos tienen una cantidad mucho mayor de herramientas progresivas que el famoso médico, lo que abre el camino a nuevos medicamentos con ingredientes activos de origen vegetal.
Poco después del aislamiento de la morfina en 1806, que marcó el inicio de la investigación sobre subproductos vegetales, el científico francés Boullé (1811) aisló la picrotoxina del fruto seco de una vid que crecía en la India y el sudeste asiático. Aunque la planta no tenía valor terapéutico en la medicina occidental, la picrotoxina se aisló incluso antes que componentes vegetales de importancia terapéutica como la emetina (1816) y la quinina (1820). Su alta toxicidad y facilidad de aislamiento por cristalización en agua llevaron al descubrimiento muy temprano de este primer miembro de los picrotoxanos o tutinanólidos.
Los picrotoxanos son un grupo de sesquiterpenos, alcaloides sesquiterpénicos y «norditerpenos» con estructuras muy complejas, en su mayoría tetra o pentacíclicas, y hasta 12 centros estereogénicos. Por lo tanto, no es sorprendente que hayan sido necesarios otros 70 años para determinar que la sustancia cristalina picrotoxina era un compuesto molecular que constaba de cantidades iguales de picrotoxina, una de las toxinas vegetales más potentes, comparable en letalidad a la estricnina, y un derivado hidratado menos activo. de picrotina. Y pasarían otros 80 años antes de que la llegada de la espectroscopia moderna permitiera completar el estudio pionero de la estructura de la picrotoxina y la picrotina. Mientras tanto, se han aislado más de diez nuevos parientes estructurales de una amplia variedad de familias de plantas.
Entre los cientos de miles de compuestos químicos producidos por las plantas, algunos pueden ser la clave para tratar dolencias y enfermedades humanas. Pero recrear estas moléculas complejas y naturales en el laboratorio a menudo requiere un proceso largo y tedioso de prueba y error.
Ahora, los químicos del Instituto de Investigación Scripps han demostrado cómo las nuevas herramientas computacionales pueden ayudarlos a crear compuestos naturales complejos de una manera más rápida e inteligente. Utilizaron su enfoque, descrito en la revista Nature, para sintetizar 25 picrotoxanos diferentes, compuestos nativos de las plantas y que tienen el potencial de alterar vías en el cerebro.
«Ha sido increíblemente difícil manipular este tipo de compuestos vegetales complejos para el desarrollo de fármacos», dice el autor principal Ryan Shanvy, Ph.D., profesor de Scripps Research. «La capacidad de combinar ahora predicciones virtuales con experimentos reales marca un punto de inflexión en la forma en que diseñamos y construimos moléculas».
Se sabe que los picrotoxanos, que se encuentran en las semillas de algunos arbustos asiáticos e indios, afectan el sistema nervioso de los mamíferos y se unen a los mismos receptores cerebrales a los que se dirige el fármaco para la ansiedad y el sueño Valium. En algunas culturas se han utilizado durante mucho tiempo como pesticidas o para matar peces en los cursos de agua en busca de presas.
Debido a que estos compuestos pueden tomarse por vía oral y afectan la función cerebral, investigadores como Shenvi se han interesado en su potencial terapéutico.
Sin embargo, los científicos sólo han podido crear unos pocos picrotoxanos en el laboratorio, lo que dificulta su procesamiento y estudio.
«Como muchos otros metabolitos vegetales, los átomos del picrotoxano están organizados de manera compleja, lo que hace que su comportamiento sea difícil de predecir», dice Shenvi. «No podemos suponer que una reacción que funcionó para la síntesis de un picrotoxano funcionaría para otro, incluso si parece casi idéntica».
Shenvi y Chunyu Li, un estudiante graduado de Scripps Research, intentaban sintetizar picrotoxanos y recurrieron a modelos informáticos avanzados para predecir nuevas formas de crear picrotoxanos a partir de componentes químicos básicos. Primero, crearon una biblioteca virtual de posibles intermediarios que podrían formarse durante la síntesis de picrotoxanos. Luego utilizaron un modelo conocido como Teoría funcional de la densidad (DFT) para analizar el comportamiento de estos intermedios, destacando aquellos que tenían más probabilidades de tener éxito y conducir rápidamente a compuestos neuroactivos.
Cuando el equipo probó las cinco vías sugeridas por las simulaciones para la síntesis de picrotoxano (tres de las cuales se predijo que tendrían éxito y dos no), los cinco resultados fueron correctos.
«La DFT se utiliza normalmente después del hecho para explicar datos experimentales y cómo funciona una reacción química, por lo que era escéptico de que funcionara de una manera tan predictiva», dice Shenvi. «Y me sorprendió que el método funcionara tan bien».
Sin embargo, DFT todavía requiere relativamente mucha mano de obra para utilizarlo en todos los productos intermedios posibles. Shenvi y Li querían ampliar su enfoque y hacerlo aún más rápido para crear más picrotoxanos. Utilizaron tecnología de reconocimiento de patrones, similar a la que impulsa muchos programas modernos de inteligencia artificial (IA), para encontrar patrones en los resultados de DFT. Pudieron crear un nuevo modelo estadístico que predijo el éxito de una reacción en una fracción del tiempo. Utilizando este modelo, determinaron métodos de síntesis para 25 picrotoxanos y demostraron en el laboratorio que funcionan.
«Este enfoque no nos permitió simplemente crear picrotoxanos», dice Lee. «Abre el camino para que los químicos resuelvan otros problemas de síntesis complejos».
Shenvi afirma que el laboratorio ya está aplicando este enfoque a otros problemas. También planean continuar probando los 25 picrotoxanos que ahora pueden producir para ver cómo afectan la biología de los mamíferos.
Fuente: Instituto de Investigación Scripps.
