En los últimos 12.000 años, los humanos en Europa han aumentado drásticamente su capacidad para digerir carbohidratos, ampliando el número de genes que tienen para las enzimas que descomponen el almidón de un promedio de ocho a más de 11, según un nuevo estudio realizado por investigadores de Estados Unidos, Italia y el Reino Unido.
Por Robert Sanders, Universidad de California, Berkeley
El aumento de la cantidad de genes que codifican estas enzimas es un reflejo de la expansión de la agricultura en Europa desde Oriente Medio y, con ella, de una dieta humana cada vez más rica en almidón y en alimentos básicos con un alto contenido de carbohidratos, como el trigo y otros cereales. Tener más copias de un gen suele traducirse en mayores niveles de la proteína que codifican los genes: en este caso, la enzima amilasa, que se produce en la saliva y el páncreas para descomponer el almidón en azúcar para alimentar el cuerpo.
El estudio , publicado hoy (4 de septiembre) en la revista Nature , también proporciona un nuevo método para identificar las causas de enfermedades que involucran genes con múltiples copias en el genoma humano, como los genes de la amilasa.
La investigación fue dirigida por Peter Sudmant, profesor asistente de biología integrativa en la Universidad de California en Berkeley, y Erik Garrison del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee en Memphis.
«Si tomas un trozo de pasta seca y te lo pones en la boca, con el tiempo se pondrá un poco dulce», dijo Sudmant. «Es la enzima amilasa salival la que descompone los almidones en azúcares. Eso sucede en todos los humanos, así como en otros primates».
Los genomas de los chimpancés, los bonobos y los neandertales tienen una única copia del gen que codifica la amilasa salival en el cromosoma 1, denominado AMY1. Lo mismo ocurre con los dos genes de la amilasa pancreática, AMY2A y AMY2B. Estos tres genes están ubicados uno cerca del otro en una región del genoma de los primates conocida como el locus de la amilasa.
Sin embargo, los genomas humanos albergan cantidades muy diferentes de cada gen de amilasa.
«Nuestro estudio descubrió que cada copia del genoma humano contiene de una a once copias de AMY1, de cero a tres copias de AMY2A y de una a cuatro copias de AMY2B», afirmó Runyang Nicolas Lou, investigador postdoctoral de la UC Berkeley y uno de los cinco primeros autores del artículo. «El número de copias está correlacionado con la expresión genética y el nivel de proteínas y, por lo tanto, con la capacidad de digerir el almidón».
Los investigadores descubrieron que, si bien hace unos 12.000 años los humanos de toda Europa tenían una media de unas cuatro copias del gen de la amilasa salival, esa cifra ha aumentado hasta unas siete. La cantidad combinada de copias de los dos genes de la amilasa pancreática también aumentó en medio gen (0,5) de media durante ese tiempo en Europa.
Ventaja de supervivencia de múltiples genes de amilasa
En general, la incidencia de cromosomas con múltiples copias de genes de amilasa (es decir, más copias totales que los chimpancés y los neandertales) aumentó siete veces en los últimos 12.000 años, lo que sugiere que esto proporcionó una ventaja de supervivencia para nuestros antepasados.
Los investigadores también encontraron evidencia de un aumento en los genes de amilasa en otras poblaciones agrícolas alrededor del mundo, y que la región de los cromosomas donde se encuentran estos genes de amilasa se ve similar en todas estas poblaciones, sin importar qué planta almidonada específica haya domesticado esa cultura.
Los hallazgos demuestran que, a medida que la agricultura surgió independientemente en todo el mundo, parece haber alterado rápidamente el genoma humano de formas casi idénticas en diferentes poblaciones para lidiar con el aumento de carbohidratos en la dieta.
De hecho, los investigadores descubrieron que la tasa de evolución que conduce a cambios en el número de copias del gen de la amilasa era 10.000 veces más rápida que la de los cambios de un solo par de bases de ADN en el genoma humano.
«Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que el número de copias de genes de amilasa había aumentado en los europeos desde el comienzo de la agricultura, pero nunca antes habíamos podido secuenciar completamente este locus. Es extremadamente repetitivo y complejo», dijo Sudmant.
«Ahora, finalmente, podemos capturar por completo estas regiones estructuralmente complejas y, con ello, investigar la historia de la selección de la región, el momento de la evolución y la diversidad en las poblaciones de todo el mundo. Ahora, podemos comenzar a pensar en las asociaciones con las enfermedades humanas».
Una de las posibles asociaciones es la caries dental. Estudios anteriores han sugerido que tener más copias de AMY1 está asociado con más caries, tal vez porque la saliva convierte mejor el almidón de los alimentos masticados en azúcar, que alimenta a las bacterias que corroen los dientes.
La investigación también proporciona un método para explorar otras áreas del genoma (aquellas relacionadas con el sistema inmunológico, la pigmentación de la piel y la producción de moco, por ejemplo) que han experimentado una rápida duplicación genética en la historia humana reciente, dijo Garrison.
«Una de las cosas más interesantes que pudimos hacer aquí fue analizar genomas tanto modernos como antiguos para diseccionar la historia de la evolución estructural en este lugar», dijo.
Estos métodos también se pueden aplicar a otras especies. Estudios anteriores han demostrado que los animales que frecuentan a los humanos (perros, cerdos, ratas y ratones) tienen más copias del gen de la amilasa que sus parientes salvajes, aparentemente para aprovechar la comida que tiramos.
«En mi opinión, esto es realmente una frontera», afirmó Garrison. «Por primera vez, podemos observar todas estas regiones que nunca antes habíamos podido observar, y no sólo en los humanos, sino también en otras especies. Los estudios sobre enfermedades humanas han tenido muchas dificultades para identificar asociaciones en loci complejos, como la amilasa. Debido a que la tasa de mutación es tan alta, los métodos de asociación tradicionales pueden fallar. Estamos muy entusiasmados por lo lejos que podemos llevar nuestros nuevos métodos para identificar nuevas causas genéticas de enfermedades».
De cazador-recolector a agrario
Los científicos han sospechado desde hace tiempo que la capacidad de los seres humanos para digerir almidón puede haber aumentado después de que nuestros antepasados pasaran de un estilo de vida de cazadores-recolectores a un estilo de vida agrícola sedentario. Se ha demostrado que este cambio está asociado con más copias de los genes de la amilasa en personas de sociedades que domesticaron plantas.
Pero la zona del genoma humano donde residen estas copias ha sido difícil de estudiar porque la secuenciación tradicional (las llamadas técnicas de secuenciación de lectura corta, que cortan el genoma en trozos de unos 100 pares de bases, secuencian los millones de piezas y luego las vuelven a ensamblar para formar un genoma) no ha sido capaz de distinguir entre copias de genes. Para complicar las cosas, algunas copias están invertidas, es decir, se les da la vuelta y se leen desde la cadena opuesta de ADN.
La secuenciación de lectura larga permite a los científicos resolver esta región, leyendo secuencias de ADN de miles de pares de bases de longitud para capturar con precisión los tramos repetitivos. En el momento del estudio, el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano (HPRC) había recopilado secuencias de lectura larga de 94 genomas haploides humanos, que Sudmant y sus colegas utilizaron para evaluar la variedad de regiones de amilasa contemporáneas, llamadas haplotipos.
El equipo evaluó luego la misma región en 519 genomas europeos antiguos. Los datos del HPRC ayudaron a evitar un sesgo común en los estudios genómicos comparativos, que han utilizado un solo genoma humano promediado como referencia. Los genomas del HPRC, denominados pangenoma, proporcionan una referencia más inclusiva que capta con mayor precisión la diversidad humana.
Joana Rocha, investigadora postdoctoral de la UC Berkeley y coautora principal del artículo, comparó la región donde se agrupan los genes de la amilasa con lo que ella llamó «esculturas hechas de diferentes piezas de Lego». Esas son las estructuras de los haplotipos. En trabajos anteriores, primero había que desmontar la escultura y deducir a partir de una pila de piezas de Lego cómo podría haber sido la escultura.
«La secuenciación de lectura larga y los métodos pangenómicos ahora nos permiten examinar directamente la escultura y, por lo tanto, nos ofrecen un poder sin precedentes para estudiar la historia evolutiva y el impacto selectivo de diferentes estructuras de haplotipos».
Utilizando un modelo matemático especialmente desarrollado, los investigadores identificaron 28 estructuras de haplotipos diferentes entre los 94 genomas de lectura larga y miles de genomas humanos de lectura corta realineados, todos los cuales se agrupan en 11 grupos, cada uno con una combinación única de números de copias AMY1, AMY2A y AMY2B.
«Estas estructuras increíblemente complejas y locas (regiones de duplicación, inversión y eliminación de genes en el genoma humano ) han evolucionado independientemente en diferentes poblaciones humanas una y otra vez, incluso antes del surgimiento de la agricultura», dijo Sudmant.
El análisis de muchos genomas humanos contemporáneos también apuntó a un origen hace 280.000 años de un evento de duplicación inicial que añadió dos copias de AMY1 al genoma humano .
«Esa estructura particular, que está predispuesta a altas tasas de mutación, surgió hace 280.000 años, sentando las bases para que más adelante, cuando desarrollamos la agricultura, las personas que tenían más copias tuvieran una mayor aptitud, y luego se seleccionara ese número de copias», dijo Sudmant. «Usando nuestros métodos, por primera vez pudimos realmente fechar el evento de duplicación inicial».
Más información: Peter Sudmant, La evolución recurrente y la selección dan forma a la diversidad estructural en el locus de la amilasa, Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07911-1 . www.nature.com/articles/s41586-024-07911-1
